Hiperaktyvi šlapimo pūslė (HŠP) (angį. overactive bladder) – tai liga, kuriai būdingas dažnas ir staigus noras šlapintis, kartu gali pasireikšti ir šlapimo nelaikymas. Šie simptomai pasireiškia dėl nevalingų šlapimo pūslės raumens susitraukimų prisipildymo fazės metu (1). Hiperaktyvios šlapimo pūslės liga išlieka dažna tiek vyrų, tiek moterų sveikatos problema.

Šios problemos dažnis tarp 40 m. amžiaus ir vyresnių žmonių svyruoja nuo 12 iki 22 proc. Tai yra 3 pagal dažnį liga JAV, lenkianti tokias ligas, kaip hipertenzija, astma ar diabetas. JAV ši liga vargina daugiau nei 17 milijonų gyventojų (2), ir per 2000 m. su ja susijusios išlaidos siekė 12 milijardų dolerių (3). Tiesioginius kaštus (>8 mlrd. dolerių) sudarė ligos diagnostika, gydymas ir ligos pasekmės (odos ligos, šlapimo takų infekcijos), o netiesioginiai kaštai siekė beveik vieną milijardą JAV dolerių (3). HŠP ligos paplitimas didėja su amžiumi: ja serga 16,5 proc. vyresnių nei 18 metų JAV gyventojų, 16,6 proc. vyresnių nei 40 metų Europos gyventojų; 75 metų ir vyresnių žmonių grupėje jis siekia nuo 30 iki 40 proc. (2).
Nors dažnai pasitaikanti hiperaktyvios šlapimo pūslės liga nėra pavojinga gyvybei, tačiau ji labai apriboja žmonių socialinius ir asmeninius poreikius. Tokie žmonės mažiau bendrauja, nuolat jaučiasi įsitempę arba prislėgtos nuotaikos (3). Epidemiologinių ir klinikinių tyrimų duomenimis, HŠP liga pablogina pacientų gyvenimo kokybę, nes sutrikdo miegą, socialinius santykius, taip pat šeimos gyvenimą, fizinę ir darbinę veiklą (4-6).

HŠP ligos gydymo galimybės

HŠP ligai gydyti taikoma tiek elgsenos korekcija, tiek medikamentinės priemonės (7). Nors elgsenos korekcija, kaip antai: šlapimo pūslės „treniravimas“, dubens raumenų stiprinimas, nesukelia nepageidaujamų poveikių, juos reikia tęsti nuolat, jie reikalauja daug paciento pastangų, o jų teikiama nauda labai skiriasi (8). HŠP ligos simptomus palengvina antimuskarininiai preparatai, tiesiogiai lygiuosius raumenis atpalaiduojantys preparatai ir tricikliai antidepresantai. Dažniausiai vartojami antimuskarininiai preparatai (tolterodinas, oksibutininas) (7).
Nors kliniškai oksibutininas HŠP ligos atveju yra veiksmingas, dėl nepageidaujamų poveikių (burnos džiūvimo, vidurių užkietėjimo, regėjimo sutrikimų) pacientai jį blogai toleruoja ir neretai nustoja vartoti.
Tolterodinas (Detrusitol) yra pirmasis antimuskarininis preparatas, sukurtas būtent HŠP ligai gydyti. Svarbiausias šlapimo pūslės susitraukimus sukeliantis periferinis neuromcdiatorius yra acetilcholinas. Jis jungiasi prie penkių tipų muskarininių receptorių. Šlapimo pūslės susitraukimą daugiausia lemia M3 receptorių aktyvinimas (3). Tyrimais in vitro nustatyta, kad tolterodinas ir oksibutininas vienodai veiksmingai slopina muskarininių receptorių funkciją. Tačiau, palyginti su oksibutininu, tolterodinas (Detrusitol) selektyviau veikia šlapimo pūslę nei seilių liaukas ir daug stipriau slopina šlapimo pūslės funkciją nei seilių išsiskyrimą (9).

Klinikinis tolterodino veiksmingumas

Klinikinių tyrimų programos metu buvo vertinamas 2-16 sav. trukmės gydymo tolterodinu (Detrusitol) veiksmingumas. Tyrimuose dalyvavo HŠP liga sergantys 18-92 metų pacientai, kuriems buvo skiriama tolterodino kapsulių. Be to, vieno tyrimo metu tolterodino tablečių buvo skiriama HŠP liga sergančioms moterims po menopauzės.
Buvo atlikti keturi 2 sav. trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebo kontroliuojami tyrimai. Juose tolterodino tablečių (po 0,5-4 mg 2 k./d.) buvo skiriama pacientams, kuriems nustatytas šlapimo pūslės raumens nestabilumas (idiopatinis detrusoriaus dirglumas) arba šlapimo pūslės raumens hiperrefleksija (neurologinis detrusoriaus dirglumas), ir fiksuojami šių pacientų urodinaminiai rodikliai (10, 11). Dar vieno 4 sav. trukmės placebo kontroliuojamo tyrimo metu tirtas tolterodino (po 1-2 mg 2 k./d.) poveikis urodinaminiams rodikliams; tyrime dalyvavo 242 HŠP liga sergantys pacientai (12).

Visiems pacientams hiperaktyvios šlapimo pūslės liga nustatyta pagal urodinaminius rodiklius (fazinis detrusoriaus slėgio padidėjimas >10 cm H2O), šlapinimosi staigumą ir dažnumą (>8 k./ 24 val.), šlapimo nelaikymo epizodų dažnumą (>1 k./24 val.). Toliau pateikiami tik kliniškai reikšmingi urodinaminiai rodikliai:

• pirmo detrusoriaus susitraukimo apimtis – prisipildymo tūris pirmo patologinio detrusoriaus susitraukimo metu (t. y. >10 cm HnO);
• maksimali cistometrinė talpa – tūris, kuriam esant pacientas nebegali ilgiau uždelsti šlapinimosi (t. y. funkcinė šlapimo pūslės talpa);
• liekamasis šlapimo tūris – po šlapinimosi šlapimo pūslėje liekantis šlapimo tūris.

2 sav. 2 k./d. skiriant 0,5-4 mg tolterodino (Detrusitol) šlapimo pūslės funkcija pagerėja priklausomai nuo dozės (p<0,0001), nes, palyginti su pradinėmis reikšmėmis, padidėja tiek pirmo detrusoriaus susitraukimo apimtis, tiek maksimali cistometrinė talpa arba bent vienas šių rodiklių (10, 11, 13). 4 sav. trukmės tyrimo duomenimis, 2 k./d. skiriant po 1 ar 2 mg tolterodino padidėja tūris, kuriam esant pajuntamas noras šlapintis, o tolterodino skiriant po 2 mg padidėja maksimali cistometrinė talpa (p<0,001) (12).
Po 2 sav. gydymo tolterodinu reikšmingai padidėja liekamasis šlapimo tūris (13). Sprendžiant pagal gydymo veiksmingumą ir toleravimą, HŠP sindromo atveju optimalu skirti po 2-4 mg/d. tolterodino (10, U, 13).
Tolterodino veiksmingumas, skiriant jo po 1-2 mg 2 k./d., buvo tiriamas 8 daugiacentriuose tyrimuose, kurie truko 4-16 sav. ir kuriuose dalyvavo nuo 177 iki 637 pacientų, sergančių HŠP liga (14-21). 2 tyrimai (19-21) truko 12 sav., jų metu buvo lyginamas tolterodino, skiriamo po 2 mg 2 k./d., ir oksibutinino, skiriamo po 5 mg 3 k./d., veiksmingumas. Dar vieno 10 sav. trukmės tyrimo metu oksibutinino dozė buvo didinama nuo 2,5 mg 2 k./d. iki 5 mg po 2 k./d. (18).
Visuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kurie šlapinosi >8 k./24 val., nelaikė šlapimo >1 k./24 val. arba jautė staigų norą šlapintis. Tyrimuose dalyvavo 18-92 metų vyrai ir moterys. Kiekvienam pacientui prieš gydymą užregistruoti nuo 2,3 iki 5,0 šlapimo nelaikymo epizodųper24 val., o šlapinimosi dažnis nuo 9,9 iki 12,0 k./24 val. Be to, 33-50 proc. pacientų minėti simptomai truko daugiau nei 5 m., o 32-75 proc. pacientų jau anksčiau buvo skirtas medikamentinis gydymas, kuris dažniausiai būdavo menkai veiksmingas (15-20).
4-16 sav. skiriant tolterodino po 1 ar 2 mg 2 k./d. sumažėjo šlapinimosi dažnis. 12 sav. skiriant tolterodino po 2 mg 2 k./d. šlapinimosi dažnis per 24 val. sumažėjo iki 1,5-2,7, o šlapimo nelaikymo atvejų dažnis – iki 1,3-1,7, palyginti su pradiniais dydžiais. Vartojant tolterodino šie rodikliai pagerėjo greitai; praėjus 2 sav. nuo gydymo pradžios pasireiškė apie 70 proc. maksimalaus vaisto poveikio (17).
Apibendrinus placebo kontroliuojamų tyrimų rezultatus nustatyta, kad 12 sav. skiriant 1 arba 2 mg tolterodino 2 k./d. labai sumažėja šlapinimosi dažnis (p<0,001) ir šlapimo nelaikymo atvejų (p<0,05) (22).
12 sav. skiriant po 2 mg tolterodino 2 k./d. patikimai veiksmingiau (p<0,05) iki mažiau nei 8 k./24 val. sumažėja šlapinimosi dažnis, nei skiriant 1 mg tolterodino ar placebo (17). Be to, beveik dvigubai daugiau pacientų, vartojusių 2 mg tolterodino, pavyko visiškai pašalinti HŠP ligos simptomus, palyginti su tais, kurie tolterodino vartojo 1 mg arba gavo placebą(17).
Kito tyrimo, kuriame dalyvavo 637 pacientai, duomenimis, 16 sav. vartojant po 2 mg tolterodino 2 k./d. įklotų sunaudojama 43 proc. mažiau (p<0,0001), o naktinių šlapinimųsi skaičius sumažėjo nuo 2,7 iki 1,9 per naktį (p<0,0001)(14).
Skiriant po 2 mg tolterodino 2 k./d. vyresniems nei 65 m. pacientams, po 4 sav. reikšmingai sumažėja šlapinimosi (p<0,001) ir šlapimo nelaikymo dažnis, palyginti su placebu, (p<0,01) (16).
Po 10 sav. trukmės gydymo 2 mg tolterodino 2 k./d. pacientų gyvenimo kokybė pagerėjo tiek pat, kaip ir vartojant po 5 mg oksibutinino 2 k./d. (23). Pacientai nurodė, kad vartojant tolterodino labai sumažėjo šlapimo nelaikymo epizodų skaičius, veiklos apribojimas, pagerėjo miego kokybė (24).
Remiantis vieno 16 sav. trukmės nepalyginamojo tyrimo rezultatais, tolterodinas (Detrusitol), vartojamas po 2 mg 2 k./d., veiksmingas gydant moterų mišraus tipo šlapimo nelaikymą (25).
Tyrimų metu buvo lyginama, ar 2 mg tolterodino 2 k./d. taip pat veiksmingai pagerina šlapinimosi funkciją, kaip ir 5 mg oksibutinino 3 k./d. Maksimalus abiejų vaistų poveikis pasireiškia po 5-8 sav. (26). Apibendrinus 12 sav. trukmės tyrimų duomenis, 2 mg tolterodino 2 k./d. ir 5 mg oksibutinino 3 k./d. veiksmingumas yra reikšmingai didesnis nei placebo; šlapinimosi dažnis sumažėjo atitinkamai 2,3 ir 2,0 (palyginti su 1,4) karto, o šlapimo nelaikymo reiškė apie 70 proc. maksimalaus vaisto poveikio (17).
Apibendrinus placebo kontroliuojamų tyrimų rezultatus nustatyta, kad 12 sav. skiriant 1 arba 2 mg tolterodino 2 k./d. labai sumažėja šlapinimosi dažnis (p<0,001) ir šlapimo nelaikymo atvejų (p<0,05) (22).
12 sav. skiriant po 2 mg tolterodino 2 k./d. patikimai veiksmingiau (p<0,05) iki mažiau nei 8 k./24 val. sumažėja šlapinimosi dažnis, nei skiriant 1 mg tolterodino ar placebo (17). Be to, beveik dvigubai daugiau pacientų, vartojusių 2 mg tolterodino, pavyko visiškai pašalinti HŠP ligos simptomus, palyginti su tais, kurie tolterodino vartojo 1 mg arba gavo placebą(17).
Kito tyrimo, kuriame dalyvavo 637 pacientai, duomenimis, 16 sav. vartojant po 2 mg tolterodino 2 k./d. įklotų sunaudojama 43 proc. mažiau (p<0,0001), o naktinių šlapinimųsi skaičius sumažėjo nuo 2,7 iki 1,9 per naktį (p<0,0001)(14).
Skiriant po 2 mg tolterodino 2 k./d. vyresniems nei 65 m. pacientams, po 4 sav. reikšmingai sumažėja šlapinimosi (p<0,001) ir šlapimo nelaikymo dažnis, palyginti su placebu, (p<0,01) (16).
Po 10 sav. trukmės gydymo 2 mg tolterodino 2 k./d. pacientų gyvenimo kokybė pagerėjo tiek pat, kaip ir vartojant po 5 mg oksibutinino 2 k./d. (23). Pacientai nurodė, kad vartojant tolterodino labai sumažėjo šlapimo nelaikymo epizodų skaičius, veiklos apribojimas, pagerėjo miego kokybė (24).
Remiantis vieno 16 sav. trukmės nepalyginamojo tyrimo rezultatais, tolterodinas (Detrusitol), vartojamas po 2 mg 2 k./d., veiksmingas gydant moterų mišraus tipo šlapimo nelaikymą (25).
Tyrimų metu buvo lyginama, ar 2 mg tolterodino 2 k./d. taip pat veiksmingai pagerina šlapinimosi funkciją, kaip ir 5 mg oksibutinino 3 k./d. Maksimalus abiejų vaistų poveikis pasireiškia po 5-8 sav. (26). Apibendrinus 12 sav. trukmės tyrimų duomenis, 2 mg tolterodino 2 k./d. ir 5 mg oksibutinino 3 k./d. veiksmingumas yra reikšmingai didesnis nei placebo; šlapinimosi dažnis sumažėjo atitinkamai 2,3 ir 2,0 (palyginti su 1,4) karto, o šlapimo nelaikymo 1500 pacientų. Apskritai nepageidaujamų poveikių dažnis po 9 ar 12 mėn. gydymo buvo toks pat, kaip ir 12 sav. trukmės tyrimo metu. Burnos džiūvimu skundėsi atitinkamai 28 proc. ir 41 proc. tolterodinu gydytų pacientų; maždaug 2/3 atvejų burnos džiūvimas buvo vidutinio intensyvumo. 9 ir 12 mėn. trukmės gydymą baigė atitinkamai 70 ir 62 proc. pacientų.

APIBENDRINIMAS

Tolterodinas (Detrusitol) yra pirmasis antimuskarininis preparatas, sukurtas būtent HŠP ligai gydyti. Funkcinis tolterodino selektyvumas šlapimo pūslei užtikrina šio preparato veiksmingumą ir gerą toleravimą. Tolterodinas yra toks pat veiksmingas ar net veiksmingesnis nei oksibutininas, tačiau vartojant tolterodino rečiau pasireiškia nepageidaujamų poveikių, ypač burnos džiūvimas. Dėl savo veiksmingumo, saugumo ir gero toleravimo tolterodinas yra pirmiausia pasirenkamas vaistas HŠP ligai gydyti. Nuo 2007 0121 Lietuvoje šis vaistas yra kompensuojamas 50 proc, esant neuromuskulinei šlapimo pūslės disfunkcijai (TLK-10 kodas N 31).

Aušra Černiauskienė/ Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Urologijos centras
Internistas