Hiperaktyvi šlapimo pūslė – aktuali problema, pasunkinanti ligonių gyvenimo kokybę.

Hiperaktyvios šlapimo pūslės priežastys gali būti neurologinės ir ne neurologinės. Diagnozė nustatoma iš anamnezės, klinikinio ištyrimo, urodinaminių tyrimų.

Hiperaktyvi šlapimo pūslė gydoma medikamentais, fizioterapija, kateterizacija ir chirurginiais būdais. Kai šie gydymo būdai neveiksmingi, mūsų urologijos centre nuo 2005 metų taikomas botulino toksino suleidimo pro cistoskopą į šlapimo pūslės raumenį gydymo būdas.

Botulino toksinas sumažina šlapimo pūslės susitraukimus, dėl to mažėja šlapinimosi dažnumas, skubumas ir pagerėja šlapimo sulaikymas bei pacientų gyvenimo kokybė.

Botulino toksino injekcijos – naujas minimaliai invazinis hiperakyvios šlapimo pūslės gydymo būdas. Tai yra įdomi alternatyva chirurginiam gydymui.

Raktažodžiai : botulino toksinas, neurologinė šlapimo pūslė, šlapimo nelaikymas.

Įžanga
Hiperaktyvi šlapimo pūslė – tai yra neslopinami šlapimo pūslės raumens susitraukimai, kuriems būdinga padažnėjęs, skubus ar pasunkėjęs šlapinimasis, liekamasis šlapimas, šlapimo nelaikymas arba šių simptomų derinys (7,8). Detrusoriaus (šlapimo pūslės raumens) hiperaktyvumą literatūroje paaiškina dvi teorijos – miogeninis ir neurogeninis mechanizmai.

Neurologinių pažeidimų atvejais aktyvuojami postgangliniai neuronai. Tai lemia šlapimo pūslės lygiųjų raumenų savybių pasikeitimus ir sukelia nevalingus šlapimo pūslės susitraukimus.

Smegenų kamieno ir stuburo pažeidimai neurologinių ligų atvejais nulemia ydingą šlapimo pūslės sfinkterio relaksacijos nebuvimą arba sustiprėjusį sfinkterio susitraukimą, kai yra susitraukęs detrusorius. Vezikosfinkterinės koordinacijos sutrikimas nulemia funkcinę šlapimo ištekėjimo kliūtį. Dėl to šlapimo pūslė nevisiškai išsituština (dizurija, liekamasis šlapimas, vezikorenaliniai refliuksai), išsivysto šlapimo takų infekcijos ir inkstų pažeidimai. Ypač tai būdinga sergantiesiems išsėtine skleroze su paraplegija (8,9,10,11).

Ligos priežastys taip pat gali būti urologinės (obstrukcija – prostatos hiperplazija, šlaplės susiaurėjimai, po operacijų, šlapimo takų infekcijos -cistitai, uretritai, tbc, tumorai, svetimkūniai), ginekologinės (klimakterinė cistopatija, prolapsas, cistocelė, tumorai), jatrogeninės (alfa arba beta blokuojančių vaistų vartojimas), ideopatinės (kai nenustatoma priežastis), psichogeninės. Taip pat priežastys gali būti chirurginės (chroninis apendicitas, sigmoiditas, divertikulai), terapinės (cukrinis diabetas, skrandžio, žarnyno sutrikimai).

Hiperaktyvi šlapimo pūslė yra 19 proc. gyventojų. Ši patologija veikia žmonių gyvenimo kokybę: apriboja fizinę ir socialinę veiklą, sutrikdo darbą ir poilsį, lytinį aktyvumą.

Hiperaktyviai šlapimo pūslei gydyti vartojami medikamentai (anticholinerginiai bei spazmolitikai, alfa blokatoriai). Taip pat taikoma fizioterapija, chirurginis gydymas. Jei gydant medikamentais būklė nepagerėja, atliekamos botulino toksino injekcijos į šlapimo pūslės raumenį (12,13,14).

Botulino toksinas – tai yra neurotoksinas, kurį išskiria anaerobinės bakterijos Clostridium botulinum.
1820 m. pasirodė pirmieji darbai apie botulino toksiną. Bakteriją nustatė Van Emergen 1895 metais (1,34).
Šių bakterijų štamai gamina septynis skirtingus serotipus. Žmonėms farmakologiškai veiklūs yra serotipai A,B,E,F,G, neveiklūs – C ir D. Šiuo metu gydymo tikslams plačiai yra vartojamas serotipas A (Dysport), rečiau -B (2).
Botulino toksinas A buvo kristalizuotas Amerikos ir Anglijos armijų laboratorijose 1946 metais. 1970 m. Daniel Drachman pritaikė botulino toksiną A hiperaktyviems raumenims gydyti (3). 1973 m. Alan Scott (Amerikos oftalmologas) pritaikė jį žvairumui gydyti (4).

Šiuo metu botulino toksinas vartojamas ne tik neurologijoje, oftalmotologijoje, bet ir otolaringologijoje, gastroenterologijoje, urologijoje, plastinėje chirurgijoje bei dermatologijoje.

1988 m. Dyskra botulino toksiną pritaikė urologijoje, suleido į skersaruožį šlaplės rauką vezikosfinkteriniams sutrikimams gydyti. 2000 m. Schurch suleido botulino toksiną į šlapimo pūslės raumenį hiperaktyviai neurogeninei šlapimo pūslei, o 2003 m. Rapp – hiperaktyviai ne neurogeninei šlapimo pūslei gydyti

( 5,6,34,35).

Botulino toksino veikimo mechanizmas yra toks (I pav.):

• Selektyviai blokuoja acetilcholino atsipalaidavimą iš nervinių galūnėlių nervų-raumenų jungtyje.
• Blokuoja nervinio impulso perda- vimą iš nervų galūnėlių į raumens skaidulas.
• Sukelia raumens paralyžių (6-12 mėn.).
• Gimsta naujos sinapsės su gretimų raumenų skaidulomis.
• Formuojasi naujos nervų ir raumenų jungtys.

Botulino toksinas yra skiriamas nustačius neurogeninę arba hiperak-tyvią šlapimo pūslę su vezikosfinkte-riniais sutrikimais (dėl stuburo virš-sakralinės, sakralinės arba smegenų kamieno pažeidimo arba dėl neurologinių ligų – diseminuotos sklerozės, Parkinsono ligos, mielitų). Tai tokie ligoniai, kuriems nepadeda gydymas medikamentais, kurie kateterizuojasi patys arba yra kateterizuojami. Taip pat gydoma hiperaktyvi ne neurogeni-nė šlapimo pūslė, kuriai būdinga po-liakiurija ir imperatyvus šlapinimasis, kai nėra rezultato paskyrus anticholi-nerginius vaistus ir elektrostimuliaci-ją (2,9,15,16,17,18).

Be to, botulino toksinas turi skausmą mažinantį ir anticholinerginį poveikį (34).

Suleidus botulino toksiną, blokuojama neuromuskulinė šlapimo pūslės raumens arba sfinkterio jungtis, kad sumažėtų šlapimo pūslės hipe-raktyvumas arba palengvėtų šlapinimasis. Po šios procedūros padidėja šlapimo pūslės talpa, neišteka šlapimas (suleidus į detrusorių). Suleidus į sfinkterį, ligonis gali lengviau šlapintis pats arba Valsalva mėginio būdu (2,19,20,21,22).

Naujausioje literatūroje aprašoma, kad botulino toksiną A urologai skiria gerybinei prostatos hiperplazijai, lėtiniam prostatitui bei intersticiniam cistitui gydyti (9,34,35).

Botulino toksino skyrimo būdai yra šie (2,9,23):

• Injekcija į šlapimo pūslės raumenį, kai botulino toksinas suleidžiamas cistoskopijos metu specialia adata. Poveikis būna apie 9 mėnesius.
• Injekcija pro cistoskopą specialia adata arba pro tarpvietę į sfinkterio vietą (2,24).

Ligoniai ir metodas

Savo darbe rėmėmės naujausia literatūra apie botulino toksino vartojimą gydant urologines ligas, skelbta MEDLINE, urologiniuose žurnaluose, mokslinėse studijose, 1-ojoje Europos konferencijoje apie botulino toksino pritaikymą Thessaloniki, Graikijoje 2008 m. bei stebėjimais iš praktinio BTX pritaikymo Rouen urologijos skyriuje, būnant stažuotėse Prancūzijoje 2004 ir 2008 metais.

Šį gydymo būdą hiperaktyviai šlapimo pūslei gydyti taikome nuo 2005 07 27, kai atlikome pirmąją botulino toksino endovezikinę injekciją.

Botulino toksiną suleidome 20 ligonių, kuriems nustatėme hiperaktyvios ne neurogeninės šlapimo pūslės diagnozę. Jie skundėsi labai dažnu, skubiu šlapini-musi su ar be šlapimo ištekėjimo.

Visi šie ligoniai prieš tai buvo gydyti medikamentais, ir gydymas nebuvo veiksmingas.
Ligoniai prieš gydymą botulino toksinu turi būti išsamiai ištirti: atlikta apžiūra, šlapimo tyrimas, šlapimo pasėlis, biocheminis kraujo tyrimas, prostatos tyrimas – per rectum, taip pat atlikta echoskopija (inkstai, šlapimo pūslė, liekamasis šlapimas). Esant indikacijoms, buvo atliekamos intraveninės urogramos, cistoskopija, uro-dinaminiai tyrimai.
Taip pat svarbus neurologinis ištyrimas. Esant indikacijoms, skyrėme chirurginį (pilvo) bei ginekologinį (dubens) tyrimus.
Po ištyrimo botulino toksino suleidome 20 pacientų (18 moterims ir 2 vyrams). Jų amžiaus vidurkis 40,3 metų. Suleidus profilaktiškai sol. Cefuroxi-mi 1,5 g, atlikus intraveninę nejautrą, pro kieto cistoskopo darbo kanalą kontroliuodami vaizdu, į 20 šlapimo pūslės raumens vietų, išskyrus trigonum sritį, suleidome 250 IU botulino toksino (Dysport®), praskiesto 10 ml fiziologinio tirpalo (2 pav). Komplikacijų nebuvo.

Rezultatai

Ligonius patikrinome praėjus 3 ir 6 mėnesiams po botulino toksino injekcijų.

Ligoniai užpildė klausimynus (Uro-genital Distress Inventory LJDI—6 ir Incontinence Impact Questionnaire IIQ-7), buvo įvertinti klinikiniai parametrai, echoskopu nustatyta šlapimo pūslės talpa ir liekamasis šlapimas.

20 pacientų užpildė klausimynus ir buvo patikrinti po 3 mėnesių. 10 pacientų buvo patikrinti po 6 mėnesių.
Rezultatai po 3 mėnesių: 18 pacientų dienos metu šlapinimosi dažnis sumažėjo nuo 10 iki 4 kartų, nakties metu – nuo 4 iki 1 karto.

Šlapinimosi skubumas ir šlapimo nelaikymas sumažėjo praėjus 1 mėnesiui po gydymo.

Vidutinė maksimali šlapimo pūslės talpa padidėjo nuo 250 iki 420 ml, liekamojo šlapimo vidurkis buvo 10 ml; vienas pacientas teigė, kad po injekcijų buvo pasunkėjęs šlapinimasis.

1 8 pacientų (90 proc.) buvo patenkinti gydymu. Dviem (10 proc.) pacientams būklė buvo pagerėjusi tik vieną mėnesį, po to vėl atsirado hiperaktyvios šlapimo pūslės simptomų.

Rezultatai po 6 mėnesių po botulino toksino injekcijų: patikrinus 10 pacientų, 8 pacientai buvo patenkinti gydymu, dviem pacientams buvę simptomai vėl pasikartojo.

Įvertinant pacientų gyvenimo kokybę, jie užpildė klausimynus (IIQ-7 ir UDI-6). Po 3 ir 6 mėnesių 1IQ-7 ir UDI-6 klausimynų simptomų balų skaičius sumažėjo. Tai įrodo, kad pacientų gyvenimo kokybė pagerėjo.

Aptarimas

Hiperaktyvi šlapimo pūslė tai yra aktuali problema. Literatūros duomenimis, Europoje nuo 7 iki 10 proc. moterų, nuo 19 iki 80 metų amžiaus, vargina ši problema. Šie simptomai neaplenkia ir vyrų.

Hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymas anticholinerginiais vaistais skiriamas šlapimo pūslės susitraukimams sumažinti. Tačiau šio gydymo efektyvumas mažas (literatūroje aprašomas 50 proc. geras efektyvumas), be to jis turi nepageidaujamų poveikių: burnos džiūvimą, vidurių užkietėjimus, regėjimo ir miego sutrikimus. Tai skatina ieškoti naujų gydymo būdų. Botulino toksinas – yra alternatyva medikamentiniam gydymui.

Botulino toksinas yra neurotoksi-nas, kuris, veikdamas neuromuskulinę jungtį, blokuoja acetilcholino išsiskyrimą ir sukelia skersaruožių bei lygiųjų raumenų paralyžių.

Literatūros duomenimis, letali Dys-port dozė į raumenis – 6700-9000 vienetų, maksimali sulcidimo dozė – 1000 vienetų (2,25). Suleidus daug kar- tų, kartais aprašoma audinių fibrozė, kontraktūra, denervacija. Anafilaksijos arba šoko atvejų literatūroje neaprašoma. Kartais aprašoma pasitaikantis raumenų silpnumas, nuovargio jausmas (2,5,9). Pavieniais atvejais aprašomos hematomos, infekcijos, AKS pakitimai (18,20,26,34). Botulino toksino negalima skirti esant krešumo sutrikimams, sergantiesiems miastenija, maitinančioms motinoms, nėštumo metu bei sergantiesiems lateraline amiotrofine skleroze (2,27). Nepatartina skirti kartu su šiais vaistais: aminozidais, curare, aminokinolonais, ciklospori-nais (2,28,34).

Gydymo botulino toksino injekcijomis efektyvumas vertinamas pagal šiuos kriterijus (2,29,30,31,32):

• Ar sumažėja liekamojo šlapimo kiekis, susilpnėja poliakiurija, sumažėja hiperrefleksija bei pagerėja urodinaminių tyrimų parametrai
• Ar pagerėja paciento gyvenimo kokybė

Literatūroje autoriai pateikia įvairius savo tyrimų (2,18,26,33,34,35) gydant botulino toksinu duomenis. Geri rezultatai, remiantis įvairių tyrimų duomenimis, pranešami:

• 11 straipsnių nuo 60 iki 100 proc. geri rezultatai ligoniams, kuriems botulino toksinu gydyta hiperaktyvi ne neurogeninė šlapimo pūslė,
• 12 straipsnių nuo 66 iki 80 proc. geri rezultatai ligoniams, kuriems botulino toksinu gydyta hiperaktyvi neurogeninė šlapimo pūslė (35).

Literatūroje neaprašoma nepageidaujamų poveikių po botulino toksino suleidimo. Esant indikacijoms, galima kartoti injekcijas į šlapimo pūslę (35).

Geras klinikinis rezultatas literatūroje pranešamas 60-80 proc. atvejų. Pagerėja urodinaminių tyrimų rezultatai, padidėja šlapimo pūslės talpa, su-retėja šlapinimasis, pagerėja pacientų gyvenimo kokybė. Tai patvirtina pacientų užpildyti klausimynai. Tai patvirtina ir mūsų pirmieji gydymo rezultatai.

Botulino toksinas yra minimaliai invazinis gydymo būdas ir yra alternatyva klasikinei chirurgijai.
Visa tai rodo, kad ateityje tyrinėtojams ir bei gydytojams reikia plačiau studijuoti ir pritaikyti botulino toksiną savo praktikoje.

Išvados

1. Hiperaktyvi šlapimo pūslė – aktuali problema, sunkinanti ligonių gyvenimo kokybę.
2. Diagnozė nustatoma iš anamnezės, klinikinio ištyrimo, urodinaminių tyrimų.
3. Botulino toksino (Dysport®) injekcijos į šlapimo pūslės raumenį yra efektyvus hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymo būdas, kai gydymas medikamentais neveiksmingas.
4. Po botulino toksino suleidimo suretėjo pacientų šlapinimosi dažnumas, naktinis šlapinimasis sumažėjo šlapinimosi skubumas, pagerėjo šlapimo sulaikymas, padidėjo šlapimo pūslės talpa, pagerėjo pacientų gyvenimo kokybė.
5. Botulinum tošin-A injekcijos yra minimaliai invazinis gydymo būdas. Tai yra alternatyva chirurgi- niam gydymui.
6. Gydymo rezultatų ilgalaikiškumas bei efektyvumas yra ateities tyrinėtojų uždavinys ir tikslas.

Literatūra

1. Ipsen Biotech. Dysport. Dossier scientifiquc. Paris, 2002.
2. Ranoux D., Gury Ch. Manuel d 1 utilisation pratique de la toxine botulique.Marseille:SolaI, 2002.
3. Das Čiupta, B.R., Sujiyama H. A common sub-unit structure in Clostridium botulinum type A.B and E toxins. Biochim Biophys Res.Commun 1972;48:108-12.
4. Scott AB, Suzuki D. Systemic toxicity of botulinum toxin by intramuscular injection in the monkey. Mov Disord 1988;3:333-35.
5. Dykstra DD. Sidi AA. Treatment of detrusor-sphincter dyssynergiavvith botulinum A toxin: A double-blind study. Arch Phys Med Rehabil 1990:71:24-26.
6. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB et al. Effects of botulinum A toxin on detrusor-sphincter dyssyncrgia in spinal cord injury patients. J Urol 1988;139:912-922.
7. Perlieto EM, Moris LS. Agency for 1 lealth Care Policy and Research clinical practice guidelines. Ann Pharma- cother 1996:30:117-121.
8. Andersen JT, Bradley WC. The syndrome of detrusor sphincter dyssynergia. J Urol 1976; 116:493-495.
9. Smith CP. Botulinum toxinum in urology: evaluation using an evidence- based medicine approach. Nat Clin Pract Urol 2004; 1:31-37.
10. Gallicn P, Robineau S et al. Vesico urethral dysfunction and urodynamic findings in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehab 1998;79:255-257.
11. Kim YH ct al. Bladder leak point pressure: the measure for sphincterotomy success in spinal cord injured patients with external detrusor-sphincter dyssynergia. .1 Uro! 1998:159:493-496.
12. Le Breton F. Traitement de la dyssynergie vesico-sphincterienne par la toxine botulique A. 1997 These de medecine, Bordeaux, 128 p.
13. Smith CP, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the management of voiding dysfunction. J Urol 25. 2004:171:2128-2137.
14. Mall V. Treatment of neurogenic bladder using botulinum 26. toxin A in 1-year old child with myelomeningocele. Pediatr Nephrol 2001; 16:1161 -1162.
15. Paulain B. Mccanisme d’action moleculaire dc la toxine tetaniqueetdestoxinesbotuliques. Path Biol 1994; 27. 42:173-82.
16. Volknendt W. The synaptic vesicle and its targets. Neurosc 28. 1995:64:277-300.
17. Hallct M. Mechanism of action of botulinum toxin. Ann 29. Neur 1994;36:449.
18. Borodic GE et al. Botulinum toxin therapy, immunologic resistance, and problems with available materials. Neural 30. 1996:46:26-29.
19. Costa P et al. Dyssynergie vesico-sphincterienne striee. Paris : Masson, 1992:142-148.
20. Gallien P, Nicolas B, Robineau S et al. Influence of trinary management on urologica! complications in a cohort of spinal cord injury patients. Arch PhysMedRehab 1998;79:I206-1209.
21. O’riordan JC ct al. Do alpha blockers have a role in lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. J Urol 1995;153:1114-1116.
22. Juma S, Mostafavi M ct al. Sphincterotomy long term complications and warning signs.Neuro-Urol Urodyn 34. 1995; 14:33-41.
23. Riecabona M. Botulinum-A toxin injection into the detrusor : A safe alternative in the treatment of children with myelomeningocele with detrusor hypcrreflexia. J Urol 35. 2004; 171:845-848.
24. Pistolesi D et al. Boltulinum toxin type B for type A resistant bladder spasticity. J Urol 2004; 171:802-803.
25. First ER. Dose standardization of botulinum toxin. Lancet. 1994 ; 343, 1035.
26. Schurch B. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs. Preliminary results. J Urol 2000; 64: 2-7.
27. Marion MH etal. Dose standardisation of botulinum toxin. J Neurol Nerosurg Psych 1995; 59:102 3.
28. Hambleton P ct al. Potency equivalence of botulinum toxin preparation. J Roy Soc Med 1994;87:719.
29. Dykstra D et al. Treatment of overactive bladder with botulinum toxin type B: a pilot study. Int Urogynecol .1 Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14:424-426.
30. Phelan M.W., Franks M., et al. L’injeclion de sphincter urethral par toxine botulique pour restaurer 1 ‘evacuation vesicale chez femmes et des hommes ayant des difficultes de mictions. J.Urol. 2001;165:1107-1110.
31. Charticr-Kastler E., Ayoub N., et al. Vessie neurogene: physiopathologie du trouble de compliance. Prog Urol 2004; 14:472-478.
32. Schurch B, Reitz A. Botox in urology: a new treatement modality without limitations? EAU Update Series 2004;2: 170-178
33. Jost W.H. Treatment of detrusor sphincter dyssynergia with botulinum tolin J.Neurol.1999 in print.
34. Grise P., Daoudi Y., Tanneau Y, Sibert L. Principes d’aclion et indication de la toxine botulique dans 1c traitement de I’hyperactivite vesicale. Annales d’urologie 39(2005);105-115.
35. Karsenty G., Corcos .1., Schurch B. Toxines botuliques: aplication urologiques. Progr. Urol., 2006, 16;263-274.